Các thuốc gây độc cho gan

Có nhiều mức độ tổn thương gan do tác dụng phụ của thuốc . Nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng có nhiều tổn thương gan do thuốc điều trị gây ra . Những thuốc thường gây tổn thương gan : thuốc điều trị lao , thuốc trị tiểu đường ,thuốc điều trị nấm , ……..Có những mối liên quan không chỉ do tương tác thuốc với thuốc mà còn do thuốc với tình trạng bệnh của bệnh nhân .Những bệnh nhân có bệnh gan mãn tính sẵn dễ bị ngộ độc thuốc hơn bệnh nhân gan bình thường . Có bằng chứng cho thấy rằng có sự tương tác giữa thuốc và bệnh ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV hay HCV và HIV.

I. Phạm vi ngộ độc gan do thuốc gây ra:

Tổn thương gan do thuốc gây ra từ sự thay đổi sinh hóa tối thiểu , không đặc hiệu đến viêm gan cấp , viêm gan mãn , suy gan cấp , bệnh đường mật kéo dài , ngay cả xơ gan và ung thư gan. Hơn nữa thuốc có thể gây ra gan thấm mỡ , u hạt gan , trong một số trường hợp xảy ra bệnh phospholipid ,hay hội chứng Budd-Chiari.

Thuốc tây gây độc cho gan

*Những thuốc gây ngộ độc gan:

Thuốc	Điều trị	Gây bệnh gan
Acetaminophen	Giảm đau,hạ sốt	Viêm gan
Anabolic steroids	Giúp tăng trưởng cơ	U gan
Chlorpromozine (Thorazine)	Bệnh tâm thần	Giả -xơ gan mật nguyên phát
Cimetidine(Tagamet)	Bệnh viêm lóet dạ dày	Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Ciprofloxin	Kháng sinh	Viêm gan mật
Clindamycin(Cleocin)	Kháng sinh	Viêm gan cấp
Cocaine	Tâm thần	Viêm gan cấp
Corticosteroids(Prednisone)	Kháng viêm	Gan thấm mỡ
Coumadin	Bệnh máu	Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Cyclosporine A	Ức chế miễn dịch	Bệnh đường mật
Diazepam (Valium)	Thuốc ngủ	Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Erythromycin estolate	Kháng sinh	Bệnh đường mật
Estrogens và androgens	Kích thích tố sinh dục	U gan
Halothan	Gây mê	Viêm gan cấp và mãn
Ibuprofen	Giảm đau	Viêm gan cấp
INH	Bệnh lao	Viêm gan
Methotrexate	Viêm khớp	Xơ gan
Methyldopa(Aldomet)	Cao huyết áp	Viêm gan tự miễn
Metronidazole (Flagyl)	Kháng sinh	Viêm gan cấp
Naproxen(Anaprox)	Giảm đau	Viêm gan cấp và bệnh đường mật
Omeprzole	Lóet dạ dày	Viêm gan
Thuốc ngừa thai uống	Ngừa thai	U gan
Phenytoin	Chống co thắt	Viêm gan cấp
Rosiglitazone(Avandia)	Tiểu đường	Suy gan
Salicylates(Aspirin)	Giảm đau	Viêm gan cấp ,mãn
Tamoxifen	Ung thư vú	Viêm gan cấp
Tetracycline	Kháng sinh	Gan thấm mỡ

1.Thông số tiên đoán tổn thương gan do ngộ độc thuốc

Có vài cách tiên đóan bệnh gan mãn và cấp tính trở nên có biểu hiện lâm sàng . Dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan do thuốc thường không đặchiệu . Tổn thương gan do thuốc có thể chỉ biểu hiện bằng một hoặc nhiều hơn sự bất thường của chỉ số sinh hóa . Phần lớn tăng men gan do thuốc không triệu chứng và không tiến triển . Có ít bệnh nhân suy gan đột ngột đưa đến tử vong hay phải ghép gan . Phần lớn bệnh nhân có triệu chứng giống viêm gan cấp , viêm gan mãn hay bệnh đường mật . Sự phát triển của vàng da thấy được trên lâm sàng (bilirubin >3mg/dl) kèm theo sự tăng men gan cho tiên đóan tổn thương gan trầm trọng .

2.Phân lọai ngộ độc gan do thuốc:

Tổn thương gan do thuốc có thể phân lọai: tổn thương tế bào gan, tổn thương đường mật , hoặc tổn thương phối hợp cả hai. Có nhiều lọai thuốc không chỉ gây tổn thương đơn độc mà gây tổn thương phối hợp. Những thuốc gây tổn thương gan có đặc điểm cho biết thời gian khởi phát bệnh , tần số ,tiến triển bệnh , lọai ngộ độc gan . Tổn thương gan do thuốc thường có đặc điểm giống bệnh lý tự miễn.

II. Chẩn đóan tổn thương gan do thuốc:

Chẩn đóan tổn thương gan do một lọai thuốc nào đó gây ra thường dựa trên hòan cảnh bệnh và sự nghi ngờ của thầy thuốc nhận thấy rằng thời điểm khởi phát tổn thương gan liên quan đến lọai thuốc đang sử dụng mà thuốc này có khả năng gây độc cho gan như đã nói ở trên. Giải quyết biểu hiện của tổn thương gan thường là ngưng dùng thuốc gây độc gan. Đánh giá mô học của gan để biết mức độ tổn thương gan và tổn thương lọai gì , không phải để biết tổn thương do thuốc gì.

Chẩn đoán thường dựa vào:

Đặc điểm khởi phát bệnh
Vàng da bất ngờ
Sinh thiết gan để biết mức độ tổn thương gan
Men ALT tăng hơn gấp 3 lần bình thường
Tuổi , phái tính , thuốc dùng , yếu tố p 450

III. Yếu tố ảnh hưởng tính nhạy cảm đối với bệnh gan do thuốc:

Tuổi
Phái tính
Liều lượng và thời gian dùng thuốc
Chế độ dinh dưỡng
Sự sử dụng cùng lúc nhiều thuốc
Uống rượu
Dạng trình bày của thuốc
yếu tố di truyền

Có một số thuốc tăng nguy cơ gây độc tính đặc biệt đối với người hơn 50 tuổi. Một số tác nhân : valproic acid , Erythromycin thường gây độc cho gan ở trẻ em, valproic acid thường gây độc ở trẻ em có rối lọan về di truyền ti lạp thẻ. Phenytoin hiếm khi gây độc đặc biệt cho gan trừ khi dùng hơn 6 tuần. Đa số thuốc, nữ thường có ảnh hưởng độc cho gan nhiều hơn là nam.

IV. Những thuốc đặc biệt mà bác sĩ chuyên khoa gan nên chú ý đặc biệt:

1.Acetaminophen :

Thuốc gây độc cho gan tùy theo liều sử dụng. Khi điều trị cần chú ý xem xét liều lượng gây độc cho gan. Với liều nhỏ hơn 2-3 g/ngày acetaminophenthấy an tòan và bệnh nhân chịu đựng được . Khi dùng đường uống với liều lớn hơn 10-15 g sẽ đưa đến tổn thương gan nặng thường sẽ tử vong , liều này dùng khi có ý định tự sát. Tổn thương gan do acetaminophen là dạng phổ biến của bệnh gan do thuốc , đặc biệt hơn là dạng duy gan cấp ,thường thấy ở bệnh nhân ở Mỹ. Nồng độ men gan transaminase ở bệnh nhân ngộ độc acetaminophen thường lớn hơn 5.000 UI/l.

Ở người nghiện rượu , liều aetaminophen thông thường điều trị vẫn có thể gây độc cho gan , vì vậy phải cẩn thận khi dùng acetaminophen cho người nghiện rượu ,không dùng nước uống có cồn để uống acetaminophen.

2.Isoniazide(INH)

Từ giữa thế kỷ 20 , INH là thuốc điều trị chính cho bệnh lao . Sự tăng men gan thấy xuất hiện vài tuần sau khi bắt đầu điều trị lao khỏang 10-20%bệnh nhân dùng INH. Sự tăng men gan này thường ở mức vừa phải và không liên quan dấu hiệu hay triệu chứng bệnh gan.Ở nhiều bệnh nhân tăng men gan tiếp tục dùng INH vẫn chịu đựng được và có thể sau đó men gan lạitrở về gần bình thường . Nếu có tăng men gan , ngưng dùng INH thì men gan trở về bình thường trong vòng 1—4 tuần . Tuy nhiên vẫn có ít bệnh nhân khi dùng INH có thể suy gan cấp ( có thể xảy ra khỏang 0,1 %—2%bệnh nhân).

Bệnh nhân lớn hơn 50 tuổi có nhiều nguy cơ bị viêm gan khi dùng INH , bệnh nhân trẻ em ít khi có tổn thương gan xảy ra. Bệnh nhân nữ bị ảnh hưởng nhiều hơn nam. Khi điều trị nên theo dõi kỹ , để phát hiện viêm gan do INH để ngưng điều trị kịp thời tránh ảnh hưởng nặng cho gan . Đặc điểm tổn thương gan do INH gây ra:

2.1- Men ALT tăng nhẹ:

Xảy ra khỏang 10-20% bệnh nhân
Xảy ra khỏang 2 tháng điều trị
Phần lớn có thể khỏi được mà không cần ngưng INH

2.2- Tổn thương gan trầm trọng với vàng da:

Xảy ra khỏang 1% bệnh nhân
Xảy ra khỏang 2% ở bệnh nhân trên 50 tuổi
Xảy ra ở nữ nhiều hơn nam

2.3- Suy gan tối cấp:

Xảy ra 10% bệnh nhân đang vàng da
Tiếp tục điều trị khi gan đang viêm nặng
Có thể phục hối nếu bệnh nhân không tử vong

Nguy cơ ngộ độc INH càng tăng ở bệnh nhân nghiện rượu.

3.Hợp chất thuốc có nguồn gốc từ cây cỏ và vitamin A:

Nhiều sản phẩm thuốc từ cây cỏ có thể gây độc cho gan vì sự chế biến thường không theo một tiêu chuẩn nào cả. Còn nhiều khó khăn để xác định tổn thương gan do thảo dược. Thông thường phải có sự khai báo của bệnh nhân về thảo dược đã sử dụng.

a.Kava-Kava

Kava là cây cùng dòng họ với cây tiêu . Từ nhiều thế kỷ qua thường được dùng làm nước uống để điều trị lo lắng , mất ngủ và những triệu chứng tiền mãn kinh ở dân vùng đảo Nam Thái bình Dương. Những năm gần đây Kava được dùng ở châu Âu và Mỹ. Nhiều trường hợp suy gan cấp và đưa đến tử vong do Kava đã xảy ra. Nhiều sản phẩm chiết xuất từ kava bày bán trên thị trường gây tổn thương gan. Độc cho gan có thể do phương pháp chiết xuất kava từ rễ của cây.Theo cổ điển , chiết xuất được làm bằng cách ngâm rễcây vào nước và hòa tan với sữa dừa. Ngày nay người ta dùng ethanol hayacetone để pha chế nên gây độc cho gan.

Dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan thường xuất hiện trong vòng vài tuần đến 4 tháng sau khibắt đầu dùng kava. Ở nhiều bệnh nhân chỉ có duy nhất dấu hiệu tăng men gan . Tuy nhiên ở vài bệnh nhân suy gan cấp , tử vong có thể xảy ra.

b.Vitamin A (Retinol)

Uống vitamin A quá nhiều là nguyên nhân gây ngộ độc gan phụ thuộc vào liều lượng có thể đưa đến xơ gan với báng bụng và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.Uống thường xuyên liều lớn vitamin A (>25.000 đơn vị /ngày) có thể gây ngộ độc mãn tính và tổn thương gan. Tổn thương gan có thể xảy ra khi uống 15.000—40.000 đơn vị /ngày trong một năm , nhưng liều cao hơn có thể ngộ độc trong vòng vài tháng. Tổn thương gan nhiều hay ít tùy thuộc liều lượng và thời gian sử dụng. Nhiều bệnh nhân có bệnh gan do vitaminA gây ra có khi không nhận thấy , chỉ khi bác sĩ lâm sàng thấy có hiện tượng bệnh nhân dùng vitamin A kéo dài kèm viêm gan mỡ, tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Người nghiện rượu nguy cơ càng cao. Hình ảnh lâm sàng của bệnh là khởi phát của xơ gan với báng bụng , tăng áp lực tĩnh mạch cửa,dãn tỉnh mạch thực quản. Tăng men gan 70% bệnh nhân, tăng nhẹ phosphatase kiềm , thỉnh thỏang có tăng nhẹ bilirubin. Ở bệnh nhân không ngộ độc vitamin A thường có giảm albumin và giảm prothrombin .

V.Tổn thương gan do dùng thuốc điều trị bệnh nhân nhiễm HIV và siêu vi B hoặc siêu vi C.

Rất khó biết trước được và rất khó đối phó với những độc tính do thuốc gây độc cho gan ở bệnh nhân HIV trải qua quá trình điều trị bệnh. Những bệnh nhân này thường liên quan bệnh gan do rượu , gan thấm mỡ , viêm gan mãn tính B , C và bệnh gan do độc tính thuốc điều trị. Có ba lọai thuốc điều trị HIV: Pis, NRTIs, NNRTIs đều gây độc gan. Tình huống càng khó khăn phức tạp khi phải điều trị kèm viêm gan B , C. Tuy nhiên việc điều trị cần thiết để tránh cho bệnh nhân không tử vong do xơ gan.

Bệnh nhân nhiễm HIV có nhiễm HCV dễ ngộ độc gan do thuốc , bệnh nhân nhiễm HCV có nhiễm HIV càng thúc đẩy HCV phát triển và dễ xơ gan , bệnh nhân dễ bị xơ gan hơn nhiễm HCV một mình. Những bệnh nhân này rất dễ ngộ độc thuốc chẳng hạn acetaminophen… và khi dùng rượu rất dễ ngộ độc và dễ đưa đến xơ gan và tử vong.